Elokuva jatkuu suoraan Medusan iskun tapahtumista. Jason Bourne (Matt Damon) pakenee miliisejä Moskovassa. Hän tavoittaa Lontoossa lehtimies Simon Rossin (Paddy Considine), joka on kirjoitellut tästä. CIA:n uusi johtaja Noah Vosen (David Strathairn) on päättänyt ottaa Bournen pois pelistä, ja lähettää tämän perään uuteen Blackbriar-operaatioon kuuluvan salamurhaajan. Bourne lähtee Madridiin Neal Danielsin (Colin Stinton) perään. Siellä hän törmää Nicky Parsonsiin (Julia Stiles), joka on ainoa, johon Bourne voi enää luottaa. Yhdessä he lähtevät Tangeriin Danielsin perään. Toinen salamurhaaja ehtii kuitenkin ensin. Sen jälkeen Bourne ja Parsons eroavat, ja Bourne lähtee Amerikkaan selvittämään menneisyyttään ja kohtaa lopulta tekijänsä.
Siinä missä James Bondit olivat kauan sitten menneet naurettaviksi erikoistehostehölmöilyksi, Bourne rynnisti valkokankaalle ja aloitti rankan eloonjäämistaiston, joka oli realistista, kovaa, ja jopa arkista. Puukoksi kävi kuulakärkikynä, eikä hilavitkuttimilla varustetuille autoille ollut tarvetta.
Bourne ei ole mikään maailmanpelastaja, vaan pelkkä muistinsa menettänyt mies, jonka vastaantulijat haluavat hengiltä. He eivät myöskään suunnittele maailmantuhoa. Bourne ei vain pelkästään halua tietää oikeaa identiteenttiään, vaan myös kadota lopullisesti, mutta ennen sitä hän käyttää refleksejään aseenaan.
Damon on fantastinen vailla vertaa, jonka liekki ei ole hiipunut edellisistä osista. Kahdesta ensimmäisestä elokuvasta tuttu Stiles on paljon näkyvämmässä roolissa, jatkaen samoilla linjoilla yhdessä Joan Allenin kanssa. Strathairn ei ole ennen vakuuttanut minua, mutta nyt hän tukee Damonia mestarillisesti kierona CIA:n johtajana Vosenina, ja heidän välisessä kissa ja hiiri leikissä kaikki on kohdallaan.
Tappelu ja takaa-ajo kohtaukset ovat sykähdyttäviä ja toimintakin on edelleen aitoa. Paul Greengrassin tavaramerkiksi noussut käsivarakuvaus lisää kuvakulmia Bournen nyrkkihippoihin ja Tangerin katoilla sattuva takaa-ajo on loistavan näköistä, ja paras mitä koskaan on toimintaelokuvissa ollut. Elokuva kulkee dekkarihengessä, eikä se ole vain pelkkää toimintaa, vaan myös itsensä etsimistä.
Medusan sinetti on aikakautensa kovimpia toimintapläjäyksiä, joka tekee Greengrassista yhden parhaista ohjaajista. Damon sanoi tuohon aikaan, ettei rooliaan enää uusi, mutta nyt mieli onkin muuttunut. Damon tulee takaisin valkokankaille yhdessä Greengrassin kanssa, joka lupautui tekemään vielä yhden jatko-osan.
