Ensimmäinen B(e)st Friends esitteli hautausurakoitsija Harveyn (Wiseau jälleen huippuvireessä), joka ystävystyy salaperäisen kulkurin Jonin (Sestero) kanssa. Suhde rapistuu, kun ahneus ja kateus hiipivät kuvioihin ja sotkeutuvat pinnan alla polttelevaan vainoharhaisuuteen.
Jatko-osa kimputtaa selitystä vaille jääneet tarinan (lukuisat) haarat ja onnistuu jotenkin suorimaan niistä järkeenkäyvän kokonaisuuden. Juoni jatkuu suoraan siitä, mihin ensimmäinen elokuva loppuu. Molemmat osat kirjoittaneen Sesteron mukaan kakkososan innoittajana on ollut eritoten Breaking Bad -sarja.
Jon yrittää tyttöystävänsä Tracin (Kristen StephensonPino) kanssa avata Harveyn jälkeensä jättämää mystistä kassakaappia. Apua tarvitaan myös Tracin enolta (Rick Edwards). Mutta mihin Harvey onkaan kadonnut ja miksi?